孤児院で育ったネイサン・ドレイク（トム・ホランド）は、幼い頃に別れた兄の行方を探しながら、大都会でバーテンダーとして働いていた。ベテランのトレジャーハンター、ビクター・“サリー”・サリバン（マーク・ウォールバーグ）から、財宝探しの手伝いをしないかと誘いを受ける。
ビクター・サリーが言うには、500年前に大航海士フェルディナンド・マゼランが収集し、モンカーダ家から奪った財宝を探索していると。
ネイサンは、気乗りしなかったが、疾走した兄がサリーと組んで宝探しをしていた事実を知ると、兄探しも兼ねて、トレジャーハンターの仲間となる。まずは、財宝の在り処を示すという黄金の十字架をオークション場から盗み出すことから始まる二人のトレジャーハントの冒険。
モンガーダ家の御曹司で自分や自分の一族こそが財宝を受け継ぐ正統な相続人だと信じている冷血漢サンティアゴ・モンカーダ（アントニオ・バンデラス）が黄金の十字架をオークションで競り落とす。
だが、ネイサンたちは彼から黄金の十字架を盗み出すことに成功する。トレジャーハンターVSモンガーダの熾烈な闘いが始まる。相手より先に財宝を見つけるため、世界各地を舞台に熾烈なトレジャー争奪戦へと展開してゆく。
ネイサンとサリーが複雑怪奇な財宝の手がかりをひとつひとつ丁寧に解読して行く。世界のどこかに眠る追い求める財宝の総額はおよそ50億ドル相当とされる。
ネイサンは、長年行方知れずになっている兄を見つけることもあって、宝探しの活動はMAXまで上がる。
