下町ニューヨーク市街でしがない生活を送る人々。その中にコロンビア大学の物理学博士エリン・ギルバート（ クリステン・ウィグ）は、自分の研究を継続するために大学の終身雇用の審査を控えていた。
彼女は、日夜研究を重ね、新たな研究分野の開拓に注力していた。
しかし、なりゆきでアビー（メリッサ・マッカーシー）と共に迷惑行為の噂が立つゴースト調査を行うことに。
ゴースト調査という特殊体験をしたエリンたちだったが、その異様さを大学側はいち早く察知すると、エリンを一方的に解雇する。
エリンたち2人は、科学的調査対象として興味深いゴーストたちを捕らえるべく、その知識と技術を活かすため、“幽霊退治”を行う会社「ゴーストバスターズ」を起業することになる。だが、ゴーストたちを捕縛する中で大きな影が見え隠れしてくる―。
